周宣帝朝，杨坚作为国丈，官拜上柱国、大司马，位尊望隆，宣帝是既忌之且恨之。独孤氏却偏能谦恭自守，当世称为贤妇。及周宣帝崩，周静帝以幼冲践祚，杨坚便以假黄钺、左大丞相职入总百揆，掌理朝政，都督内外诸军事。
独孤氏居处闺闱，却也明辨时局，力劝杨坚即皇帝位，说：“大事已然，骑兽之势，必不得下，勉之。”杨坚遂三辞三让而受禅，建立隋朝，独孤氏理所当然成了皇后。这独孤氏即了皇后位，也确能母仪天下。
当时突厥与中国互市，尝有明珠一筐，价值八百万，幽州总管就撺掇皇后买了它。
岂知皇后凛然道：“这些东西不是我所需要的。现在边患无穷，将士疲劳，不如拿这八百万分赏前方将士吧。”此言一出，百官莫不钦服。另外，每年在大理决囚时，独孤皇后总要涕流满面，悲不能已。仁慈如此，却也明决是非，不枉私情。
大都督崔长仁是皇后的表兄弟，犯法当斩。隋文帝认为是皇后的亲戚，就想赦免了他。
皇后说：“国家之事，岂可顾私！”于是崔长仁就依法斩了首。还有一个异母兄弟独孤陀，以猫鬼巫蛊，厌咒皇后，也当斩首。皇后三日不食，为之请命，说：“独孤陀假如是蠹政害民，按律斩首，我不敢说什么。
但现在是诅咒我个人，我不忍心以此害了他。”于是独孤陀就被免除了死刑。
所以说独孤皇后既明决，又复仁慈，深晓事理，是个很不错的皇后。在辅佐隋文帝执政中，独孤皇后也颇有作为。
文帝每次临朝，皇后必与皇帝一起乘辇车同去，到了朝阁外，皇帝进去了，皇后就留在外面等候。等候的同时，也颇不清闲，常使派宦官传递朝会信息，“政有所失，随则匡谏，多所弘益。”
皇帝退朝回宫，两个人就“同返燕寝，相顾欣然。”纵观中国历史，两口子如此共掌朝纲，恩爱无加，可说是绝无仅有了。夫妻俩经常在一起讨论政事，对问题的看法经常保持着高度的一致。
隋文帝对她是既宠之，又惮之。当时宫中称为“二圣”。这种情形，偏没人说她是妇人干政，原因在于独孤氏只做襄助参谋，而决不揽权御事。当时有司奏请：依《周礼》，“百官之妻，命于王后。”岂料皇后回答：“这是妇人干预朝政的开端，此例断不可开。”
当即就一口回绝了。故“内助”之名切实，之所以加一“悍”字，是因为以下的缘故。独孤皇后虽然贤德，妒忌之心却不稍逊。隋文帝的五个儿子，都是她一人生养，此外再无异生之子，这在封建帝王中是十分罕见的。绕是如此，独孤皇后依然监督弥甚。
**佳丽无数，隋文帝终日面对，却不敢稍所幸御。终于有一天出了意外。时叛臣尉迟迥的孙女被没入宫，颇有美姿，杨坚见而大悦，一个把持不住，就临幸了她。独孤皇后知道后，就趁着文帝上朝，偷偷把尉迟小姐给杀了。
文帝散朝，兴冲冲跑回**，满拟重弹佳调，再付巫山，却不料一盆冷水兜头浇下，不由得悲极生怒，怨愤无名，就一个人骑了马，从苑中突骑而出，也不择路径，顺着山谷一直狂奔了二十余里。此一节，很像现代爱情电影中的某一个情节了。
后来左丞相高颕、右丞相杨素等一路追踪，扣马苦谏，杨坚才长叹道：“吾贵为天子，则不得自由！”高颖劝道：“陛下岂得以一妇人而轻天下！”这才怒意稍解。驻马良久，到半夜这才策马返回。
来到宫中，独孤皇后却还在宫中端坐等待，并且专门摆下一桌酒席，向夫君“流涕拜谢”，高颖、杨素乘间调和，这一段醋海风波方才平息。
但高颖因说皇后是“一妇人”，从此便得罪了皇后，由亲到疏，渐见冷淡，尤其后来高颖的小妾生了个男孩，这个古代的女权主义者勃然大怒，从此就在隋文帝的耳旁多所僭毁，高颖由是竟黜。
其他朝中大臣如妾怀孕，独孤氏照例受不了，必劝文帝申斥之。其“悍”劲之足，不但是严管夫君，竟连别人家里的事也要横加干涉。太子杨勇却偏多内宠，且尤其喜欢小妾云氏。
后来正室元妃因心脏病发作死了，云氏更是万千宠爱集于一身。这就正好触了皇后的霉头。
又偏有二儿子晋王杨广，非常善于矫饰，刻意地不喜欢侧室，而只与正室萧妃一人共居，独孤皇后就大大地喜欢。两相比较，优劣立判。后来杨勇终于被废，杨广如愿以偿地做了太子，盖兆于此。史书称，“皆后之谋也”。
可以说独孤皇后的“悍妇”本色也算发挥得淋漓尽致了，竟波及到皇位继承的废立大事。独孤皇后五十岁而崩，比隋文帝早死了两年，谥号文献。合其一生，能博“悍内助”之名，千古之下，一人而已。