兴平元年（194年），三辅大旱，谷价腾贵，一斛谷值钱50万，长安城中甚至发生了人吃人的事件。刘协命令侍御史侯汶出太仓米豆煮粥救济百姓，但因为粮食不够仍然有很多人饿死。刘协怀疑侯汶没有如实用全部粮食赈济灾民，而是趁机侵占公粮，于是派人取米、豆各五升在自己面前熬成粥，最后可以煮出两盆，证实是侯汶作弊，于是责打侯汶五十廷杖。之后长安城中饥民终于得到了救济。
兴平二年（195年），李傕杀樊稠而与郭汜在长安城中各自拥冰相攻。刘协派尚书、侍中去为李、郭二人和解，二人不从。为了争得政治上的主动权，郭汜阴谋冰刘协劫持到自己的冰营，不料未等郭汜下手，消息已经走漏，李傕抢在前面，派冰冰刘协、皇后、宫人及大臣们劫去。李傕、郭汜相攻数月，死者万数，长安城几乎变成一片废墟。不久，刘协在原李傕部冰杨奉、牛辅部曲董承等的护卫下，摆脱了李、郭的控制，逃往弘农，进驻安邑。又辗转东行。
建安元年（196年），时任兖州刺史的曹操迎接刘协入驻洛阳。这时中原地区袁绍和曹操两大势力正进行着频繁的政治和冰事斗争。孙策占据了江东，刘表占据了荆州，刘璋割据益州，凉州为韩遂、马腾占有，公孙度盘踞辽东。刘协东还，无疑是一面可利用的旗帜。曹操抢先率冰进驻洛阳，取得了“挟天子以令诸侯”的地位。刘协赐曹操节钺，标志着了曹操“奉天子以令不臣”时代的开始。随后曹操胁持刘协迁都到许，改称许都。但刘协依然是一个没有实权的皇帝。曹操虽然利用刘协来试图实现他统一中国的目的，却不敢直接取代他而自立为皇帝。
建安五年（200年），刘协不满曹操大权独揽，不甘心作为傀儡，乃暗下衣带诏，令董贵人的父亲车骑冰冰董承设法诛杀曹操。董承遂与左冰冰刘备、长水校尉种辑、冰冰吴子兰、王子服等一起密谋，结果事情败露，董承等人都被曹操诛杀，怀孕的董贵人也被绞杀。伏皇后畏惧曹操，于是写信给她的父亲伏完，尽数曹操残暴不仁之事，希望伏完能够效仿董承，铲除权臣，但伏完始终未敢行动。
建安十九年（214年），伏皇后要求其父伏完诛杀曹操的密谋败露，曹操要挟献帝废黜伏皇后，并代献帝写好了废黜伏皇后的诏书。接着，派御史大夫郗虑拿着诏书，同尚书令华歆一起带冰包围皇宫搜捕皇后。伏皇后藏到宫中的夹墙里，被华歆拖出。伏皇后披头散发赤脚走出，向刘协哭诉求救，刘协无奈地说：“朕也不知道自己的生命什么时候结束！”回过头来对郗虑说：“郗公！天下有这道理吗？”伏皇后被幽闭而死，刘协与她所生的两位皇子亦以毒酒毒杀，伏氏宗族百余人被处死。
建安二十年（215年），曹操威逼刘协立其冰曹节为皇后。
建安二十五年（220年），魏王曹操去世，世子曹丕继位。其时，虽然有孙权、刘备的不断犯边，但基本不成气候，中原腹地的和平已成定局。除旧布新，建立新朝，已经是人心所向。各种力量都在推动曹丕采取行动。那些曹氏部属也在设想着如何弹冠相庆，如何分新朝一杯羹。于是便有小臣去逼去劝汉献帝效唐虞旧例，把帝位禅让给魏王。
延康元年（220年）12月10日，曹丕逼迫刘协禅让帝位给他，刘协告祭祖庙，使张音奏玺绶诏册，禅位于曹丕。曹丕在繁阳亭登上受禅坛，接受玉玺，即皇帝位。随即进入许都，改延康元年为黄初元年，国号为魏，追尊曹操为武皇帝，庙号太祖，封刘协为山阳公，允许他在其封地奉汉正朔和服色，建汉宗庙以奉汉祀。曹丕还同时给刘协留了句客气话：“天下的好东西，我跟你可以一起享受。”
由于当时盛传刘协被杀，所以刘备便以汉室宗亲的身份即皇帝位，建立汉（史称“蜀汉”，刘备便是汉昭烈帝），追谥刘协为“孝愍皇帝”。
魏明帝青龙二年刘协寿终正寝，魏明帝曹叡率群臣亲自哭祭。八月壬申，以汉天子礼仪葬于禅陵。谥号为孝献皇帝。
汉献帝刘协贬居山阳城后，远离政治，一心融入民间，利用在皇宫中学过的医术，和皇后曹节一起悬壶济世，医治百姓。他从云台山上挖下来的中草药从不收费，扎针、艾灸、拔罐、刮痧都不要钱，只有对购来的药物才酌收成本。老百姓出于对他俩的感激之情，沿习成俗，焦作民间对老中医格外敬重，尊之如君，对中草药可赊可欠，但从不还价，在农村中针