嘉平四年(252年)，蜀人策动西部部分民族造反，攻打郡县，陈泰即上书请求将雍州、并州兵力合在一起前往镇压。并州军队在调动过程中，因不愿远征而出现兵变，结果陈泰只好单独率军前往，亦大获成功。
嘉平五年(253年)二月，吴太傅诸葛恪取得东兴之战胜利后，恃功轻敌，不顾群臣劝阻，再次兴师攻魏。五月，姜维与吴呼应，率军数万自武都(今甘肃西和西南)出石营经董亭(均在今甘肃武山南)，进围南安(今甘肃陇西东南)。大将军司马师遣车骑将军郭淮与陈泰率关中军解南安之围。陈泰率部进至洛门(即洛门聚，今甘肃甘谷西)时，姜维因久攻南安不克，军粮已尽，被迫撤围退走。七月，吴军主力围攻新城受挫，士卒疲惫不堪，患疾者过半，死伤惨重，也被迫撤退。
正元二年(255年)正月，郭淮去世，朝廷即任命陈泰为征西将军，假节都督雍、凉二州的军事，即为当时曹魏西部的最高军事长官。
同年七月，大将军司马师病亡，司马昭控制魏国朝政。蜀将姜维乘司马师病亡之机，督车骑将军夏侯霸、征西大将军张翼等数万人攻魏。时新上任的雍州刺史王经对陈泰报告，蜀姜维、夏侯霸率军分三路向祁山、石营、金城攻来，要求分兵迎击。陈泰认为蜀军不会分数路而来，要其坚守狄道(今甘肃临洮)，待他率主力自陈仓(今陕西宝鸡东)到达后，再钳击蜀军。八月，姜维到达枹罕(今甘肃临夏东北)，遂向狄道(今甘肃临洮)进军。王经不俟陈泰军至即擅击蜀军。陈泰闻后，便料到会有变故，即遣大军前往支援。果然，王经先后败于故关(今甘肃临洮北)、洮西，大部伤亡或逃亡，仅残部万人还保狄道。姜维乘胜围狄道城。
陈泰星夜驰报朝廷，同时收编王经的残部，作好进攻准备。不久，大将军司马昭命长水校尉邓艾出任安西将军，与陈泰并力抗击蜀军，并遣太尉司马孚为后援。邓艾等人认为“王经精卒破衄于西，贼众大盛，乘胜之兵既不可当，而将军以乌合之卒，继败军之后，将士失气，陇右倾荡。古人有言：‘蝮蛇螫手，壮士解其腕。’《孙子》曰：‘兵有所不击，地有所不宁。’盖小有所失而大有所全故也。今陇右之害，过于腹蛇，狄道之地，非徒不守之谓。姜维之兵，是所辟之锋。不如割险自保，观衅待弊，然后进救，此计之得者也”(《三国志?魏书?陈泰传》)。陈泰则认为：“姜维提轻兵深入，正欲与我争锋原野，求一战之利。王经当高壁深垒，挫其锐气。今乃与战，使贼得计，走破王经，封之狄道。若维以战克之威，进兵东向，据栎阳积谷之实，放兵收降，招纳羌、胡，东争关、陇，传檄四郡，此我之所恶也。而维以乘胜之兵，挫峻城之下，锐气之卒，屈力致命，攻守势殊，客主不同。兵书云：‘修橹，三月乃成，拒堙三月而后已’。诚非轻军远人，继之诡谋仓率所办，县军远侨，粮谷不继，是我速进破贼之时也，所谓疾雷不及掩耳，自然之势也。洮水带其表，维等在其内，今乘高据势。临其项领，不战必走。寇不可纵，围不可久，君等何言如此”。于是分三路进至陇西，避开蜀军，出其不意地绕过高城岭(今甘肃渭源西北)，进至狄道东南山上，燃火击鼓与城内联络，守军见援军至，士气大振。姜维也感震惊，只好分兵攻陈泰。姜维督军沿山进攻，陈泰据险而守，击退蜀军。陈泰扬言截断蜀军退路，蜀军震恐，遂于九月二十五日撤军退走钟堤(今甘肃临洮南)，狄道之围遂解。王经慨叹道：“粮不至旬，向不应机，举城屠裂，覆丧一州矣”。陈泰慰劳将士，加强城防工事，增添防守兵力后，率兵还屯上邽(今甘肃天水)。
当初，陈泰闻王经被围，认为州军将士索皆一心，姜维定不能克，让援军速到还。众人认为“经奔北，城不足自固，维若断凉州之道，兼四郡民夷，据关、陇之险，敢能没经军而屠陇右。宜须大兵四集，乃致攻讨。”司马昭说：“昔诸葛亮常有此志，卒亦不能。事大谋远，非维所任也。且城非仓卒所拔，而粮少为急，征西速救，得上策矣”。
陈泰常“以一方有事，辄以虚声扰动天下”。所以希简为此上告司马昭，司马昭对荀觊(荀彧之子)说：“玄伯沉勇能断，荷方伯之重，救将陷之城，而不求益兵，又希简上事，必能办贼故也。都督大将，不当尔邪”
甘露元年(256年)，司马昭将陈泰调回朝廷，任尚书右仆射，负责选举任命官员。不久，吴将孙峻率军出淮、泗，摆出欲攻魏的姿态。司马昭即调陈泰为镇军将军、假节、都督淮北诸军事，并诏命徐州监军以下皆受陈泰节制。孙峻退兵后，朝廷又召回陈泰，改任左仆射。
甘露二年(257年)，亲曹氏的征东将军诸葛诞采取连结东吴，以逸待劳，拒守扬州(治寿春，今安徽寿县)的方略，起兵反司马昭。司马昭亲率六军征讨，驻军丘头，由陈泰总管行台(即